2022年, 第32卷, 第12期 刊出日期：2022-12-28
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孙同郊教授,第二届全国名中医,从医60余年,主要从事中医药防治肝胆病。本文从病因病机、辨证要点、分型论治等方面总结了孙同郊教授辨治肝硬化腹水经验。孙同郊教授认为湿热阻滞是肝硬化腹水的根本病因,正虚瘀结水停是本病基本病机,久病不愈可致肝脾肾阴阳俱虚,气滞、血瘀、水停腹中而成鼓胀。临床常见湿热蕴结,水湿内停证;脾气虚血瘀水停证;肝肾阴虚血瘀水停证;脾肾阳虚水停证;分别予自拟方加味茵陈四苓汤、益气活血利水汤、养阴益气活血利水汤、健脾补肾活血利水汤加减治疗,疗效显著。
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肝纤维化是存在于大多数慢性肝病过程中的病理变化,若持续进展,可发展为肝硬化、肝癌等。全国名中医孙同郊教授从医60余载,在肝纤维化病因病机、治疗等方面有着独特见解,运用于临床取得了满意疗效。本文主要介绍孙同郊教授诊治肝纤维化思路及典型病案。
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目的: 探讨肝硬化患者中医证型演变过程中肠道菌群的分布特征,评价其与肝硬化严重程度的相关性。方法: 收集10例健康志愿者与44例肝硬化患者的血液和粪便标本进行检验。16S,rDNA高通量测序获得肝硬化不同中医证型患者间肠道菌群的差异菌属,使用Spearman相关性分析相关菌群属与临床指标的相关性,采用RDA分析驱动群落变异的主要影响因子。结果: 随着肝郁脾虚证向湿热内蕴证的转化,患者病情加重,肠道屏障功能损伤严重,嗜黏蛋白阿克曼菌、青春双岐杆菌、狄氏副拟杆菌、普拉梭菌丰度下降,殊异韦荣球菌丰度上升。殊异韦荣球菌与ALT、AST、TBil、PT及肝硬化预后指标MELD、CTP呈显著正相关(P<0.001),普拉梭菌与ETX呈负相关(P<0.001),嗜黏蛋白阿克曼菌与肝硬化预后指标LSM、MELD呈负相关(P<0.001)。TBil、PT是驱动不同中医证型患者间肠道菌群群落变异的主要因子。其中TBil对菌群群落变异的影响差异有统计学意义(P=0.014)。结论: 殊异韦荣球菌可能在肝硬化患者中医证型演变及病情发展中发挥重要作用,而调节青春双歧杆菌的含量可有效控制疾病进展。狄氏副拟杆菌协助普拉梭菌对于抑制肠道菌群移位具有重要调节作用。TBil是肝硬化两种中医证型间肠道群落变异的主要驱动因子。
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目的: 研究三黄泻心汤颗粒治疗湿热蕴结证非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的临床疗效。方法: 将66例NAFLD患者分为对照组和治疗组,每组33例,对照组口服多烯磷脂酰胆碱;治疗组患者在对照组基础上给予三黄泻心汤颗粒剂,疗程均为3个月,观察分析两组患者的临床疗效、中医症状改善情况及治疗前后肝功能及血脂水平和B超变化,并观察不良反应。结果: 治疗组患者有效率为93.94％(31/33),对照组为,63.64％(21/33),差异有统计学意义(P＜0.05)。与对照组患者相比,治疗组患者中医症状(右胁胀痛、胸脘痞满、周身困顿)改善比例明显高于对照组(P＜0.05);同时治疗组患者丙氨酸氨基转移酶、甘油三酯及胆固醇下降水平明显高于对照组(P＜0.05);B超提示,治疗组患者中重度脂肪肝比例明显减少(P＜0.05);两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论: 三黄泻心汤颗粒治疗湿热蕴结证NAFLD患者疗效显著。
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目的: 观察中药二至-芪灵合剂通过PD-1/PD-L1信号通路对慢性乙型肝炎(CHB)患者的免疫调节作用。方法: 选取90例CHB患者,按随机数字表分为二至-芪灵颗粒剂联合恩替卡韦治研究1组(30例)和二至-芪灵汤剂联合恩替卡韦的研究2组(30例)单用恩替卡韦的对照组(30例),疗程48周。分别在基线、治疗第24周、48周检测外周血CD4+细胞PD-1/PD-L1表达水平、外周血IL-35水平及HBV,DNA载量。结果: 治疗48周后联合使用中药干预患者的PD-1/PDL-1表达水平显著低于单用恩替卡韦者,差异有统计学意义(P<0.01);同期HBV,DNA也持续降低(1.87±0.53,2.18±0.56),较基线差异显著(P<0.05),而IL-35表达水平变化趋势一致(P<0.01)。结论: 中药二至-芪灵合剂可以通过调节负向免疫因子PD-1/PDL-1、IL-35水平发挥免疫平衡再建作用,中药颗粒剂与草药煎汤剂对患者疗效作用相当。
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目的: 探讨肝细胞癌患者血清丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1(SPINK1)、信号素-3B(SEMA-3B)的表达水平与患者临床预后的关系。方法: 选取2014年1月至2016年12月收治的肝细胞癌患者120例作为观察组,同期体检健康者100例作为对照组。采用酶联免疫吸附法检测受试人群血清SPINK1、SEMA-3B水平差异。观察组患者肝癌切除术后随访3年,根据患者的预后状态分为预后良好组(n=78)和预后不良组(n=42)。采用多因素Logistic回归分析影响肝癌患者预后的危险因素;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,分析血清SPINK1、SEMA-3B对肝癌患者不良预后的预测价值。结果: 观察组患者血清SPINK1、SEMA-3B水平与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。预后不良组患者血清SPINK1水平高于预后良好组,血清SEMA-3B水平低于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,TNM分期Ⅲ+Ⅳ期、低分化、淋巴结转移、血清SPINK1升高和SEMA-3B降低是肝癌患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线示血清SPINK1、SEMA-3B及二者联合检测预测肝癌患者不良预后的AUC分别为0.830、0.842、0.901。结论: 肝细胞癌患者血清SPINK1水平升高、SEMA-3B水平降低与肝癌患者的不良预后有关,可用于临床评估肝癌患者预后。
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目的: 探讨金匮肾气丸辅助聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)治疗丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)双重感染脾肾阳虚证患者的疗效及对肝功能、Toll样受体4(TLR4)、调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)的影响。方法: 选取2017年5月至2019年7月收治的HCV和HBV双重感染患者92例,按随机数字表法分为两组,每组46例。常规治疗基础上,对照组患者给予PEG-IFNα-2a治疗;观察组患者给予金匮肾气丸辅助PEG-IFNα-2a,均治疗48周。比较两组患者HCV病毒学应答[快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETR)]、HBV病毒学应答[完全病毒学应答(CVR)、部分病毒学应答(PVR)]、中医证候积分、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)]、肝纤维化指标[血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏蛋白(LN)]、TLR4、Treg/Th17及临床不良反应。结果: 观察组患者HCV病毒学ETR(95.45%,vs,79.07%)及HBV病毒学CVR(79.55%,vs,58.14%)高于对照组患者(P＜0.01);观察组患者治疗24、48周后畏寒肢冷、腰膝酸软、下肢水肿、倦怠无力、肝区隐痛、食欲不振中医证候积分低于对照组患者(P＜0.01);观察组患者治疗24、48周后ALT、AST、TBil、HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN低于对照组(P＜0.01);观察组患者治疗24、48周后TLR4、Treg细胞、Treg/Th17低于对照组患者(P＜0.01);组间不良反应发生率比较,差异无统计学意义(2.27%,vs,6.98%,P>0.01)。结论: 金匮肾气丸辅助PEG-IFNα-2a治疗HCV和HBV双重感染脾肾阳虚证患者,能增强病毒抑制效果,有效改善患者症状和肝功能,抑制肝纤维化,调节免疫功能,且安全可靠。
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目的: 探究胆汁淤积性肝病婴儿肠道微生态与胆汁酸代谢的关系,为临床诊治及预防提供依据。方法: 选取51例婴儿胆汁淤积性肝病患儿为观察组,并随机选取同期57例健康婴儿作为健康对照组。采集两组婴儿粪便标本,通过荧光定量PCR法测定其肠道菌群多样性,定量检测DNA-A260、双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌数量,计算双歧杆菌/大肠杆菌数值比值(B/E值)。比较两组研究对象肠道微生态指标及血清总胆汁酸(TBA)水平,通过Pearson积矩相关分析评估婴儿胆汁淤积性肝病患儿的B/E值与TBA指标间相关性。观察组患儿根据是否发生肝硬化分为肝硬化组和无肝硬化组,比较组间肠道微生态指标,采用Spearman相关分析婴儿胆汁淤积性肝病患儿病情严重程度与肠道微生态指标相关性。结果: 观察组患儿TBil、DBil、ALT、AST、ALP、GGT、血氨、TC、大肠杆菌数量、TBA水平明显高于健康对照组(P<0.05);DNA-A260、双歧杆菌、乳酸杆菌数量及B/E值明显低于健康对照组(P<0.05);经Pearson相关分析,婴儿胆汁淤积性肝病患儿B/E值与TBA水平具有负相关(r=-0.838,P<0.05);肝硬化组患者双歧杆菌数量及B/E明显低于无肝硬化组(P<0.05);经Spearman相关分析,婴儿胆汁淤积性肝病患儿病情严重程度与双歧杆菌数量及B/E值具有负相关性(P<0.05)。结论: 婴儿胆汁淤积性肝病患儿体内确存在肠道菌群失衡的情况,并伴随着胆汁酸代谢异常,且两者具有一定相关性。
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目的: 检测微小RNA-92(miR-92)、中期因子(MDK)在慢性乙型肝炎(CHB)相关肝癌患者癌组织中的表达水平,并分析二者与CHB相关肝癌患者预后的关系。方法: 选取2015年6月至2017年6月由CHB导致肝细胞癌(HCC)并行肝癌切除术的患者66例为研究对象,取患者术中切除的癌组织及癌旁组织分别作为HCC组和对照组。采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)法检测受试者组织中miR-92、MDK,mRNA水平。免疫组化法检测石蜡切片中MDK表达情况。分析miR-92、MDK表达水平与临床病理特征的关系。Kaplan-Meier(K-M)法分析miR-92、MDK表达水平与CHB相关HCC患者预后的关系。COX回归分析CHB相关HCC患者预后不良的影响因素。结果: HCC患者肝癌组织中miR-92、MDK,mRNA及蛋白表达水平均高于对照组(P＜0.05)。CHB相关HCC患者中miR-92、MDK表达水平与组织分化、TNM分期、门脉癌栓、肿瘤转移有关(P＜0.05)。K-M生存分析显示,miR-92高表达HCC患者5年累积生存率低于miR-92低表达患者(P＜0.05);MDK阳性表达HCC患者5年累积生存率低于MDK阴性表达患者(P＜0.05)。多因素COX分析显示,miR-92、MDK水平偏高是CHB相关HCC不良预后的危险因素。结论: miR-92、MDK在CHB相关HCC患者癌组织中高表达,与多种临床病理及预后有关,是CHB相关HCC患者预后不良的危险因素。
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目的: 探究CalliSpheres载药微球经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合微波消融治疗原发性肝癌的疗效。方法: 2017年3月至2019年3月收治原发性肝癌患者84例,根据治疗方式的不同分为研究组与对照组,每组各42例,研究组患者行CalliSpheres载药微球TACE术联合微波消融治疗,对照组患者行碘化油TACE术联合微波消融治疗。比较两组患者治疗前、治疗后血清甲胎蛋白(AFP)、血清白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平差异及治疗疗效,并分析患者近、中期预后情况。结果: 研究组患者治疗后疾病总控制率为80.95%,高于对照组的66.67%,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前,两组患者AFP、Alb、TBil、AST、ALT水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组患者的AFP、TBil、AST、ALT水平均显著低于对照组(P<0.05),Alb水平高于对照组(P<0.05)。广义估计方程结果显示,术后2年,研究组患者累积复发率低于对照组(P组别=0.097,P时点<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示,研究组患者术后的生存时间高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论: CalliSpheres载药微球TACE术联合微波消融治疗能一定程度上控制原发性肝癌的发展,对患者术后复发率的降低、生存率及生存时间的提高均具有重要作用。
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目的: 探讨血清神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和血氨对重型肝炎并发肝性脑病(HE)的诊断价值。方法: 检测58例重型肝炎并发HE患者(并发HE组,其中HE,0～1级26例、HE,2级19例、HE,3～4级13例)及58例重型肝炎未并发HE患者(未并发HE组)血清GFAP、MCP-1水平及血氨水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清GFAP、MCP-1、血氨水平对重型肝炎并发HE患者的诊断价值。结果: 并发HE组患者血清GFAP水平明显低于未并发HE组(P<0.05),MCP-1和血氨水平明显高于未并发HE组(P<0.05)。HE,0～1级、HE,2级、HE,3～4级患者血清GFAP水平依次降低(P<0.05),MCP-1、血氨水平依次升高(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,血清GFAP、MCP-1和血氨单项诊断重型肝炎患者并发HE的曲线下面积(AUC)分别为0.779、0.811和0.897,最佳临界值分别为1.01,μg/ml、139.05,ng/ml和151.55,μmol/L,敏感性分别为69.0%、60.3%和69.0%,特异性分别为75.9%、89.7%和94.8%;3项指标联合检测诊断重型肝炎并发HE患者的AUC为0.972,敏感性为94.8%,特异性为87.9%;3项指标联合检测诊断重型肝炎并发早期HE(HE,0～1级)患者的AUC为0.864,敏感性为80.8%,特异性为81.0%。结论: 血清GFAP、MCP-1联合血氨检测对重型肝炎并发HE有较高的诊断价值。
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目的: 分析昼夜节律对肝脏脂代谢相关基因表达谱的影响,研究胆固醇代谢相关基因的昼夜节律性,以及高脂饮食、节律调节因子的缺失等因素对节律的影响。方法: 选取小鼠肝脏组织昼夜节律表达谱的相关数据,利用CirGRDB数据库Lomb-Scargle,周期表算法预测时间序列的周期,分析基因表达的昼夜节律性,并分析胆固醇代谢通路中具有昼夜节律性的基因,分析肝脏胆固醇代谢基因的昼夜节律变化。结果: 小鼠肝脏中具有昼夜节律性的胆固醇代谢基因主要功能在于胆固醇合成、胆固醇排泄、胆汁酸的排泄、脂蛋白脂解酶的抑制,可能与动脉粥样硬化相关,高脂饮食对节律性影响较少,节律控制因子影响相关胆固醇代谢基因的节律。结论: 肝脏中部分胆固醇代谢通路基因具有昼夜节律性,其节律性不受高脂饮食影响,节律紊乱可干扰肝脏胆固醇代谢的节律性。
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目的: 基于临床试验注册资料,分析中国慢性乙型肝炎(CHB)的临床研究现状。方法: 检索建库起至2020年12月31日在中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn/index.aspx)注册的有关CHB临床研究,并进行挖掘分析。结果: 共检索临床研究1,282项,符合纳入标准的研究165项,包括干预性研究78项、观察性研究64项、病因学／相关因素研究16项、基础科学研究4项、预后研究1项、流行病学研究1项、诊断试验1项。结论: 近年来中国慢性乙型肝炎的临床研究逐渐增多,研究以干预性研究为主。研究中干预措施可以分为针对“病毒因素为主”的抗病毒疗法和针对“宿主因素为主”的干扰素治疗、免疫疗法、粪菌移植治疗、中西医结合治疗等。临床研究致力于抗病毒方案的优化及治疗方案的多元化,中医药在其中发挥着越来越重要的作用。
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目的: 基于网络药理学和生物信息学研究下瘀血汤治疗肝硬化的作用机制。方法: 从TCMSP,及BATMAN-TCM数据库搜索下瘀血汤各中药的有效成分及其作用靶点,应用GeneCard、PharmGkb、OMIM、DrugBank、TTD数据库获得疾病靶基因。将药物潜在作用靶基因与疾病靶基因取交集,并绘制韦恩图,应用Cytoscape,软件构建“活性成分-核心靶点”网络,STRING数据库进行蛋白互作网络构建,R软件对交集基因进行GO富集和KEGG通路分析。同时,借助生物信息学的方法,使用基因表达数据库(GEO),检索肝硬化相关的基因芯片数据集,分析获得肝硬化患者与健康人之间的差异表达基因,与网络药理学预测的靶点信息相互验证和比对。结果: 通过数据库共筛选得到下瘀血汤治疗肝硬化的活性成分23个及靶点55个,GO功能富集涉及在对类固醇代谢及合成、维生素生物代谢及合成、DNA模板转录起始等生物过程,KEGG通路分析显示下瘀血汤主要影响p53、乙型肝炎、丙型肝炎、细胞凋亡、神经变性的途径-多种疾病、IL-17、NF-κB、MAPK、PI3K-Ak等信号通路。通过分析GEO数据库中的基因芯片数据,获得肝硬化差异表达基因,并与网络药理学预测的交集基因相互验证,获得18个共有靶基因,可能为下瘀血汤治疗肝硬化的潜在关键靶基因。结论: 下瘀血汤的多个潜在活性成分,可能通过PTGS2、CASP3、MYC、TP53、JUN等核心靶点影响p53、IL-17、NF-κB、MAPK、PI3K-Akt等多个信号通路,对肝硬化起治疗作用。
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目的: 探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者肝组织中磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与乙型肝炎病毒(HBV,DNA)载量及肝纤维化程度的关系。方法: 选取2019年4月至2021年4月经肝穿刺的CHB患者74例,另选取同期接受肝穿刺检查的非酒精性脂肪性肝病患者20例作为对照组,采用免疫组化法检测肝组织中PI3K、Akt和mTOR表达水平,分析三者与血清HBV,DNA载量和肝纤维化程度的关系。结果: CHB组患者PI3K、Akt、mTOR阳性表达率分别为64.86%、85.14%和75.68%,均显著高于对照组(P＜0.05)。根据肝组织活检结果,CHB患者肝纤维化S0~S4级分别为12、31、25、3、3例,各级患者间肝组织PI3K、Akt、mTOR阳性表达率比较,差异有统计学差异(P＜0.05),肝纤维化分级升高与PI3K、Akt、mTOR阳性表达率呈正相关。根据HBV,DNA载量将CHB组分为4组,HBV,DNA＜104,IU/ml组、104~105,IU/ml组、105~106,IU/ml组、＞106,IU/ml组患者分别为26、21、20、7例,4组患者间肝组织PI3K、Akt、mTOR阳性表达率比较,差异有统计学意义(P＜0.05),且HBV,DNA载量与PI3K、Akt、mTOR阳性表达率呈正相关。结论: CHB患者肝组织中存在PI3K/Akt/mTOR信号通路激活,其活化程度与血清HBV,DNA载量和肝纤维化程度相关。
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目的: 探讨Gilbert综合征的临床和遗传学特点,提高对Gilbert综合征基因分型的认识和诊断水平。方法: 回顾性分析259例Gilbert综合征患者的临床资料,包括实验室检查、基因检测结果。结果: 259例患者男性多于女性,最小年龄为17岁,最大年龄为69岁,平均42.8岁,所有患者总胆红素增高,以间接胆红素增高为主,血常规、肝功能、腹部B超结果均正常。259例患者高胆红素血症易感基因位点检测均检测出UGT1A1基因外显子突变。结论: Gilbert综合征是临床少见的先天性黄疸,临床诊断缺乏特异性,以慢性非结合胆红素增高为特征。目前认为Gilbert综合征诊断的金标准是UGT1A1基因检测。
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目的: 探讨电针刺激足三里、上巨虚、阳陵泉、胆囊穴对内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)中经乳头胆管插管及术后并发症的影响。方法: 选取2018年1月至2021年1月河南中医药大学第一附属医院收治的胆总管结石患者150例,随机分为足阳明胃经组(足三里、上巨虚)、足少阳胆经组(阳陵泉、胆囊穴)和空白对照组各50例,记录3组患者手术中胆管插管时间、插管次数、术后淀粉酶水平、术后胰腺炎发生率及术后症状等。结果: 足阳明胃经组和足少阳胆经组患者术中插管时间、插管次数、术后24,h淀粉酶水平均低于空白对照组患者(P＜0.05),且术后高淀粉酶血症发生率降低(P＜0.05);3组患者经手术后疼痛程度均有所下降,足少阳胆经组患者术后48,h疼痛程度明显低于空白对照组患者(P＜0.05),3组患者术后腹胀程度明显高于术前,足阳明胃经组和足少阳胆经组患者术后24,h腹痛程度均明显低于空白对照组患者,且足阳明胃经组患者腹胀程度最低(P＜0.05)。结论: 胆总管结石患者ERCP术前、术中电针刺激足三里、上巨虚、阳陵泉、胆囊穴能明显减少手术插管时间和插管次数,降低术后淀粉酶水平和高淀粉酶血症的发生率,并可减轻术后腹痛、腹胀程度。
