2022年, 第32卷, 第7期 刊出日期：2022-07-28
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盛国光教授是湖北省中医院肝病研究所名誉所长,首批全国优秀中医临床人才,第五批、第六批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师。乙型肝炎肝硬化代偿期在中医归属于“积聚”范畴,盛国光教授提出该病的主要病因病机为毒瘀痰虚,当根据疾病不同阶段病机特点分期论治。早期解毒化瘀,中期解毒化痰消瘀,晚期化痰消瘀补虚。笔者试从乙型肝炎肝硬化“毒瘀痰虚”的理论基础及临床应用两方面介绍盛国光教授治疗乙型肝炎肝硬化代偿期的经验。
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目的:评估代偿期乙型肝炎肝硬化患者的生存情况,探讨其疾病进展的影响因素。方法:纳入2013年1月1日至12月31日就诊于上海中医药大学附属曙光医院、随访5年以上的代偿期乙型肝炎肝硬化患者609例,以截止2018年12月31日患者疾病进展(失代偿期、肝癌、死亡等)为终点事件,收集、整理患者5年随访期间一般资料及检验检查资料。应用寿命表法计算患者1年、3年、5年疾病无进展生存率;Kaplan-Meier法绘制生存曲线;Log-Rank检验进行单因素分析;COX模型进行多因素回归分析。结果:609例患者的平均疾病无进展生存时间63.00(95% CI=61.694～64.305)月;1年、3年、5年疾病无进展生存率为94%、83%、73%。对各可能存在的影响因素进行多因素回归分析显示,性别、年龄、抗病毒治疗、肝病家族史、Alb水平、PLT水平、HBV DNA、AFP水平为代偿期乙型肝炎肝硬化患者疾病进展的独立影响因素,其中女性、抗病毒治疗为保护因素,其余均为危险因素。结论:代偿期乙型肝炎肝硬化疾病进展与多因素有关,临床中应加强监测、及时治疗。
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目的:研究肝吸虫(华支睾吸虫)感染对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者脂肪代谢及肝纤维化的影响。方法:收集NAFLD合并肝吸虫感染患者39例为肝吸虫组,NAFLD患者43例为对照组,检测两组患者的肝功能[谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)]、肝纤维化四项[透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PⅢP)、层黏连蛋白(LN)];血脂[总胆固醇(Chol)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)]、肝脏硬度值以及脂肪衰减指标。结果:肝吸虫组患者脂肪衰减指标与对照组比较,差异具有统计学差异(P＜0.05);而其他各项指标在两组患者间比较,差异均无统计学意义。结论:NAFLD合并肝吸虫感染患者肝脏脂肪含量比单纯NAFLD患者明显降低。
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目的:探讨肝动脉化疗栓塞(TACE)术后Ⅲa期原发性肝细胞癌(HCC)患者无进展生存的有关影响因素。方法:收集60例行TACE术的Ⅲa期HCC患者的临床资料,采用COX风险回归模型对13项临床因素进行单因素分析;采用多因素回归分析筛选出患者无进展生存的独立影响因素。结果:单因素分析结果显示,实体瘤状态、PVTT分型、有无门静脉治疗、AFP表达水平为患者术后无进展生存的影响因素(P＜0.05)。多因素分析显示门静脉治疗是患者术后无进展生存的独立保护因素(P=0.030);肿瘤部分缓解、AFP水平＞400 μg/L是患者术后无进展生存的独立危险因素(P＜0.05)。结论:实体肿瘤状态、AFP水平、有无门静脉治疗可能是Ⅲa期HCC患者TACE术后预后的主要影响因素。
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目的:研究肝功能持续正常慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者临床和肝脏组织学特征。方法:共纳入181例肝功能持续正常的慢性HBV感染者,行血液生物化学、HBV DNA定量检测和肝脏活检术。以肝组织炎症G2为界,分为肝组织轻度炎症组(G0-1)和中度炎症组(G2-4);以纤维化程度S2为界,分为无显著纤维化组(S0-1)和显著纤维化组(S2-4)。不同炎症和纤维化组间差异采用独立样本t检验和χ2检验,采用二分类逻辑回归分析患者的一般特征和临床参数与肝脏病理改变的相关性。结果:中度炎症组患者ALT、AST、GGT水平显著高于轻度炎症组,而HBV DNA、PLT水平显著低于轻度炎症组,差异有统计学意义(P＜0.05)。显著肝纤维化组患者ALT、AST、GGT水平均显著高于轻度肝纤维化组,而HBV DNA、PLT水平明显低于轻度肝纤维化组,差异有统计学意义(P＜0.05)。采用二分类逻辑回归分析发现,血清GGT和PLT是肝组织炎症活动度的独立危险因素(t=10.184、10.686;P=0.001、0.001);而ALT、GGT、PLT是肝脏纤维化程度的独立危险因素(t=5.802、9.145、8.432;P=0.016、0.002、0.004)。结论:肝功能持续正常的HBV感染者部分已存在明显肝纤维化,甚至肝硬化,需要积极行抗病毒治疗。动态监测HBV DNA、PLT以及GGT水平变化,可以更好地评估HBV感染者肝脏炎症和纤维化程度。
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目的:研究miR-124-3p、干扰素诱导跨膜蛋白3(IFITM3)、半乳糖凝集素3在肝癌组织中的表达及相关性。方法:选取2019年1月至2020年12月在我院病理科保存的肝癌组织标本78例作为肝癌组织组,同时选取同期在我院保存的癌旁组织(距肿瘤边缘＞5 cm)73例作为癌旁组织组,采用荧光定量PCR法检测癌旁组织与肝癌组织miR-124-3p、IFITM3、半乳糖凝集素3的表达量。结果:与癌旁组织组相比,肝癌组织组miR-124-3p表达量较低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量较高;与＜50岁患者相比,≥50岁患者miR-124-3p表达量较低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量较高;与高分化相比,中分化、低分化患者miR-124-3p表达量较低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量较高;与TNM分期中Ⅰ~Ⅱ期患者相比,Ⅲ、Ⅳ期患者miR-124-3p表达量较低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量较高,差异有统计学意义(P＜0.05)。Logistic回归分析miR-124-3p、IFITM3、半乳糖凝集素3表达量与肝癌的发生独立相关(P＜0.05)。ROC分析miR-124-3p、IFITM3、半乳糖凝集素3预测肝癌的曲线面积分别为0.841、0.721、0.691。结论:肝癌组织中miR-124-3p表达量较低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量较高,患者年龄越大、分化程度越低、TNM分期越高,miR-124-3p表达量越低,IFITM3、半乳糖凝集素3表达量越高,三者均是肝癌的风险预测因子。
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目的:探讨Mac-2结合蛋白聚糖异构体(M2BPGi)在原发性肝癌患者血清中的表达水平及其与预后的相关性。方法:选取我院收治的原发性肝癌患者100例(原发性肝癌组)、慢性乙型肝炎患者72例(慢性乙型肝炎组)为研究对象,选取同时期体检结果健康者100例为对照组。采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定所有研究对象的血清中M2BPGi水平,全自动生化分析仪检测透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LN)水平。Pearson法分析M2BPGi与HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的相关性。采用受试者工作曲线(ROC)分析血清M2BPGi对原发性肝癌不良预后的预测价值。结果:与对照组比较,慢性乙型肝炎组、原发性肝癌组患者血清M2BPGi、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN水平较高(P<0.05);与慢性乙型肝炎组比较,原发性肝癌组患者血清M2BPGi、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN水平明显升高(P<0.05)。与预后良好组比较,预后不良组原发性肝癌患者血清M2BPGi、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN水平较高(P<0.05)。Pearson分析显示,M2BPGi与HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN均呈正相关(P<0.05)。结论:原发性肝癌血清中M2BPGi水平呈高表达,可作为评价原发性肝癌预后的新的生物标志物。
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目的:探讨血府逐瘀汤辅助XELOX化疗治疗对晚期肝癌患者血清HIF-1α及TSP-1表达的影响。方法:选取我院收治的70例晚期肝癌患者,随机分为观察组和对照组,各35例。对照组患者予以XELOX方案化疗,观察组患者在对照组治疗基础上联合血府逐瘀汤辅助治疗,比较两组患者治疗前后免疫指标、血清HIF-1α和血清TSP-1水平表达、生存质量、临床疗效及不良反应等情况。结果:治疗后,两组患者临床症状均得到显著改善,且观察组患者治疗总缓解率82.86%显著优于对照组的57.14%(P＜0.05)。治疗后,观察组患者血清CD3+、CD4+较对照组更低,而CD8+、CD4+/CD8+较对照组更高(P＜0.05),而观察组血清HIF-1α水平显著低于较对照组,而血清TSP-1水平显著高于对照组(P＜0.05)。治疗后,观察组患者卡氏评分显著高于对照组(P＜0.05),胃肠道反应、肠肝肾毒性、1～2级骨髓抑制等不良反应发生率均显著低于对照组(P＜0.05),各时间段生存质量显著优于对照组(P＜0.05)。结论:血府逐瘀汤辅助XELOX化疗治疗晚期肝癌患者可有效消除病灶,提高疾病缓解率,调节血清HIF-1α及TSP-1表达,抑制肿瘤细胞生长、迁移,降低不良反应,提高其生存质量,延长其无进展生存期。
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目的:研究槐耳颗粒对肝癌术后患者肝功能、T淋巴细胞及生存质量的影响。方法:选取在我院肝胆外科治疗的原发性肝癌手术治疗患者70例作为研究对象,采用配对分组分为T1组(常规西药治疗)35例,T2组(常规西药辅助槐耳颗粒治疗)35例,比较两组患者治疗效果、肝功能、T淋巴细胞水平、生活质量及预后的差异性。结果:T2组患者有效率97.14%高于T1组(χ2=9.549,P=0.048);T1组、T2组患者治疗前肝功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗2月及3个月后T1组、T2组患者ALT、AST均有所改善(P＜0.05),与T1组患者相比,T2组患者TBil、TP、ALT及AST水平均降低,Alb水平升高(P＜0.05);治疗前T1组和T2组患者T淋巴细胞指标无明显差异,治疗后T2组患者CD3+、CD4+及CD4+／CD8+高于T1组患者(P＜005)。治疗前,T1组和T2组患者生活质量评分无明显差异(P>0.05),治疗后T1与T2组患者比较认知功能无明显差异(P>0.05);术后2年,T1组患者生存率低于T2组,但组间比较无显著差异(χ2=1.203,P=0.228)。结论:槐耳颗粒可提高肝癌术后患者治疗有效率及生存率,改善患者肝功能及T淋巴细胞水平,提高患者生存质量。
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目的:研究CysLTR1通路调节铝负荷肝细胞氧化应激及凋亡的作用机制。方法:HL-7702细胞用RPMI-1640培养,分为正常对照组、铝负荷组、MK-571+铝组,分别给予相应药物干预后,用MTT法检测细胞活力,确定CysLTR1抑制剂(MK-571)给药浓度。采用细胞流式技术检测各组细胞凋亡的情况,运用试剂盒检测各组细胞中的ALT、AST水平,SOD和MDA含量。运用WB技术测定各组细胞中Caspase3、Caspase9、Bcl-2和BAX的蛋白表达。结果:给予MK-571(3nmol/L)可以提高铝负荷L02细胞生存率(P＜0.01),并降低铝负荷L02细胞凋亡指数(P＜0.01),降低铝负荷细胞中ALT和AST水平 (P＜0.01),减少MDA的含量(P＜0.01),同时提高SOD的活力(P＜0.01)。MK-571还可以下调铝负荷细胞中Caspase3、Caspase9和BAX蛋白的表达(P＜0.05和P＜0.01),上调Bcl-2蛋白的表达(P＜0.05)。结论:CysLTR1通路调节铝负荷肝细胞氧化应激,影响细胞凋亡机制,保护铝负荷肝细胞凋亡。
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目的:研究当归注射液对肝硬化大鼠门静脉压力及TGFβ1/PI3K通路的调节作用。方法:72只大鼠随机分为对照组、肝硬化组、当归注射液低、中、高剂量组及水飞蓟素组,12只/组,采用腹腔注射四氯化碳(CCl4)方法建立肝硬化大鼠模型,当归注射液低、中、高剂量组大鼠分别按照3 ml/kg、6 ml/kg、12 ml/kg腹腔注射给予当归注射液,水飞蓟素组大鼠给予30 mg/kg的水飞蓟素腹腔注射,1次/d,连续4 w。测定各组大鼠肝脾指数、门静脉压力及血流量,酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)水平,苏木精-伊红(HE)染色法对大鼠肝组织进行病理形态学检查,实时定量聚合酶链式反应(PCR)测定肝组织PI3K及TGF-β1 mRNA水平,免疫印迹法测定肝组织p-PI3K/PI3K及TGF-β1蛋白水平。结果:与对照组大鼠比较,肝硬化组大鼠血清ALT及AST水平、门静脉压力及血流量、肝脾指数、肝组织TGF-β1 mRNA水平、肝组织p-PI3K/PI3K及TGF-β1蛋白水平均显著升高(P<0.05),肝组织病理性改变;与肝硬化组比较,当归注射液各剂量组大鼠及水飞蓟素组大鼠血清ALT及AST水平、门静脉压力及血流量、肝脾指数、肝组织TGF-β1 mRNA水平、肝组织p-PI3K/PI3K及TGF-β1蛋白水平均显著降低(P<0.05),肝组织病理学明显改善。结论:当归注射液能够抑制肝硬化大鼠肝组织TGF-β1/PI3K通路的过表达,降低门静脉压力,调节门静脉血流动力学改变。
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目的:探讨木鳖子(MC)对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭的影响及其对环状RNA_002178(circRNA_002178)的调控作用。方法:体外培养人肝癌细胞MHCC97-H,不同剂量的MC处理细胞,分别将si-circRNA_002178、pcDNA-circRNA_002178转染至MHCC97-H细胞;CCK-8、Transwell小室实验分别检测增殖、迁移及侵袭;qRT-PCR法检测circRNA_002178的表达量;Western blot法检测MMP-2、MMP-9与PI3K/AKT信号通路相关蛋白p-PI3K、p-Akt的表达量。结果:MC可明显降低细胞存活率与MMP-2、MMP-9、p-PI3K、p-Akt蛋白水平及circRNA_002178的表达水平(P＜0.05),减少迁移及侵袭细胞数(P＜0.05);转染si-circRNA_002178可明显降低细胞存活率及MMP-2、MMP-9、p-PI3K、p-Akt蛋白水平,减少迁移及侵袭细胞数(P＜0.05);转染pcDNA-circRNA_002178可明显降低木鳖子对MHCC97-H细胞增殖、迁移、侵袭及PI3K/AKT信号通路的抑制作用。结论:木鳖子可通过下调circRNA_002178的表达从而抑制肝癌细胞增殖、迁移及侵袭,其作用机制可能与抑制PI3K/AKT信号通路的活化有关。
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目的:分析柴胡“推陈致新”作用的中医内涵,并运用网络药理学方法探讨柴胡干预肝纤维化的可能机制。方法:通过查阅文献分析柴胡“推陈致新”含义,并检索TCMSP、OMIM、GeneCards数据库,筛选柴胡干预肝纤维化的活性成分和作用靶点,在Cytoscape中构建“化合物-靶点-疾病”网络,STRING数据库中构建靶点蛋白互作网络,通过拓扑学分析筛选核心靶点。运用Autodock vina软件对核心靶点蛋白进行分子对接。基于R语言对作用靶点进行GO和KEGG富集分析。结果:筛选出146个柴胡干预肝纤维化的作用靶点,其中,AKT1、MAPK8、IL-6、MYC、EGF、CCND1等27个靶点为其核心靶点,分子对接结果显示,度值前10的核心靶点能与柴胡的主要活性成分形成较稳定的构象,具有良好的结合活性。GO和 KEGG结果主要涉及炎症、氧化应激、细胞增殖与凋亡、肝再生等生物学过程及TLR、TNF、PI3K/Akt、MAPK等信号通路。结论:柴胡“推陈致新”作用蕴含再生理念,柴胡或通过槲皮素、山奈酚、异鼠李素等作用于AKT1、MAPK8/1、IL-6等核心靶点及TLR、TNF、PI3K/Akt、MAPK等信号通路,参与调节炎症反应、氧化应激、细胞增殖、肝再生等生物学过程,起到抑制肝纤维化的同时,促进肝细胞再生的作用。
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目的:通过网络药理学和分子对接法探讨健脾益气与活血化瘀药物配伍治疗原发性肝癌的活性成分和分子作用机制。方法:以临床常用健脾益气药人参、黄芪、党参和活血化瘀药丹参、莪术、川芎为例。检索TCMSP数据库,获得健脾益气药与活血化瘀药的活性成分及作用靶点;检索OMIM和GeneCards数据库,筛选出肝癌相关靶点,使用Cytoscape 软件构建“药物-成分-靶点-疾病”相互作用网络;筛选关键靶点,进行GO富集和KEGG通路分析。通过Autodock软件对网络中度值较高的中药活性成分与关键靶点进行分子对接验证。结果:筛选得到健脾益气药与活血化瘀药共有活性成分5个,共同靶点93个。筛选出肝癌相关靶点14 664个,获得健脾益气药和活血化瘀药治疗肝癌共同作用靶点86个。Go功能富集提示,健脾益气药和活血化瘀药的生物学过程和功能集中在转录相关功能、核受体功能、泛素化等。KEGG通路富集提示,健脾益气药和活血化瘀药的作用靶点涉及乙型肝炎、人类巨细胞病毒感染、癌症信号通路等通路。分子对接提示,中药主要活性成分与关键靶点具有良好的对接活性。结论:健脾益气药和活血化瘀药配伍,能协同发挥抗肝癌作用,具有多成分、多靶点、多通路的作用特点,为后续机制研究提供思路和参考。
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目的:运用中医传承辅助平台(v2.5)和网络药理学联合的研究方法分析刘华宝教授治疗肝硬化的用药规律。方法:收集整理刘华宝教授门诊治疗肝硬化的有效处方,运用中医传承辅助平台对处方进行频次统计、组方规律和新方分析。进一步对核心药物进行网络药理学分析,获得潜在靶点、富集的信号通路和生物学过程。结果:共纳入处方99首,得出刘华宝教授治疗肝硬化的高频药物有柴胡、黄芩、白术、丹参、鳖甲等,分析获得13首新方组合。对高频药物的网络药理学分析发现潜在靶点包括醇脱氢酶1C(ADH1C)、胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1)、腺苷受体A1(ADORA1)、雌激素受体1(ESR1)、白细胞介素1β(IL1B)等。主要通过影响信号分子相互作用、神经内分泌系统和氨基酸代谢等信号通路发挥治疗肝硬化的作用。结论:运用中医传承辅助平台和网络药理学的分析方法,挖掘了刘华宝教授治疗肝硬化的用药规律,为肝硬化的临床治疗提供了新思路。
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