2022年, 第32卷, 第8期 刊出日期：2022-08-28
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研究团队基于肝癌防治的临床难题开展相关基础与临床研究,在继承以毒攻毒,创新改善再生;继承扶正祛邪,创新维护生发;继承辨证论治,创新病因病机;继承整体治疗,创新髓为中心等方面获得若干进展,至少包括将“以毒攻毒”的防治理念推进到“无毒攻毒”和结合改善肝再生微环境防治肝癌的新理念;将扶正祛邪方法推进到维护生机的方案,整合“精准治疗”与“网络调控”防治肝癌的知识体系;发挥整体辨证论治优势的同时,强调紧抓“髓失生肝”病因病机的关键环节,针对“髓”为中心的治疗靶点,采用基于“补肾生髓成肝”治疗法则改善肝再生微环境结合综合治疗方案提高中医药防治肝癌的能力与水平。
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目的:对比观察“补肾生髓成肝”治疗法则改善肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效及其机制。方法:将2017年1月至2020年6月收治的126例晚期肝癌患者采用随机数字表法分为3组,每组42例,西医对照组患者(简称西医组)采用西医综合治疗方案,“补肾生髓成肝”单独治疗组患者(简称中医组)采用地五养肝方、抗毒软坚方、左归饮合方化裁,辨证加减治疗方案,“补肾生髓成肝”综合治疗组患者(简称中西医组)在西医治疗组方案基础上联合地五养肝方、抗毒软坚方、左归饮合方化裁,辨证加减。比较3组患者治疗3个月及治疗6个月的生存率及生存期、治疗后3个月血常规及相关生化指标、中医证候评分、生存质量评分,并检测患者血清肝再生相关细胞因子(G-CSF、HGF、IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-18、PDGF-BB、SCF、TNF-α)水平。结果:治疗3个月后,中西医组和中医组患者生存率(88.10%、72.22%)较西医组(52.63%)明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月后,中西医组和中医组患者生存率(71.43% 、58.33%)显著高于西医组(34.21%),差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后中西医组患者生存期平均为(23.88±17.52)个月,中医组患者生存期平均为(20.08±19.86)个月,西医组患者生存期平均为(15.95±16.44)个月,差异具有统计学意义(P<0.05)。3组患者治疗前后白蛋白水平比较,具有统计学意义(P<0.05);白细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板和肌酐水平比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后中西医组和中医组患者HGF、G-CSF、IL-6、 IL-8、IL-18和SCF的表达水平较西医对照组下降,其中与西医对照组比较,HGF在中西医组和中医组患者的表达明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:“补肾生髓成肝”治疗法则能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期,改善晚期肝癌患者临床症状和生化指标,提高患者生存质量,其疗效机制之一可能是通过调节肝癌患者肝再生相关细胞因子的表达,改善肝癌的肝再生微环境,促进肝再生修复。
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目的:基于患者实验室指标和生存率,探讨DC Bead载药微球在原发性肝细胞癌(HCC)经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗中的应用价值。方法:回顾性分析接受TACE治疗的95例HCC患者资料,根据栓塞剂材料不同分为传统TACE(C-TACE)组和药物洗脱微球TACE(DEB-TACE)组,前者使用传统栓塞剂(碘化油和明胶海绵颗粒),后者使用DC Bead载药微球。检测2组患者术前和术后1个月时血清肿瘤标志物、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、生化指标和外周血淋巴细胞亚群水平,患者随访1年。结果:2组患者术后1个月血清甲胎蛋白(AFP)、异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)、VEGF和MMP-9水平较术前降低(P＜0.05)。术前2组患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平差异无统计学意义(P＞0.05);术后1个月,DEB-TACE组血清AFP、PIVKA-Ⅱ、VEGF和MMP-9水平低于C-TACE组(P＜0.05)。2组患者术后1个月血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、天门冬氨酶氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)水平较术前差异无统计学意义(P＞0.05)。术前和术后1个月,2组患者血清TBil、DBil、AST、ALT、SCr和BUN水平差异无统计学意义(P＞0.05)。2组患者术后1个月外周血CD3、CD4和CD4/CD8水平较治疗前升高(P＜0.05),CD8水平较治疗前降低(P＜0.05)。术前2组患者外周血CD3、CD4、CD8和CD4/CD8水平差异无统计学意义(P＞0.05);术后1个月,DEB-TACE组外周血 CD3、CD4和CD4/CD8水平高于C-TACE组(P＜0.05),CD8水平低于C-TACE组(P＜0.05)。DEB-TACE组患者治疗后1年内生存率高于C-TACE组,但二者差异无统计学意义(P＞0.05)。结论:DC Bead载药微球比传统栓塞剂在减轻肿瘤负荷、抑制新生血管及改善免疫功能方面更具优势,值得临床推广应用。
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目的:评价棒柄花叶清肝胶囊联合恩卡替韦分散片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的有效性及其安全性。方法:将符合纳入标准的90例患者随机分成两组,各45例。西医治疗组患者口服恩替卡韦分散片0.5 mg/次,每天1次;棒柄花叶治疗组患者在此基础上加用棒柄花叶清肝胶囊4粒/次,每日3次,两组患者均治疗24周,观察两组患者治疗后的临床疗效、生化应答情况(ALT)、HBV DNA转阴率、肝纤维指标变化情况(HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN),并记录安全性相关指标。结果:治疗24周后,棒柄花叶治疗组有效率为91.1%,高于西医治疗组(77.8%,P<0.05);棒柄花叶治疗组患者临床症状积分、ALT与西医治疗组患者比较差异有统计学意义(P＜0.05);棒柄花叶治疗组HBV DNA阴转率为73.3%,西医治疗组阴转率为62.2%,治疗期间未出现不良反应事件。结论:棒柄花叶清肝胶囊联合恩卡替韦分散片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效优于单独使用恩卡替韦分散片治疗,且可改善患者症状体征,降低ALT,提高HBV DNA阴转率,且具有一定的抗肝纤维化作用,安全性良好。
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目的:分析原发性肝癌(PLC)组织中微小RNA-652-3P(miR-652-3P)和跨膜p24运输蛋白5(TMED5)的表达水平,并探讨其与患者临床病理特征及预后的关系。方法:选取2015年12月至2018年12月行手术治疗的PLC患者82例为研究对象,取手术切除的肝癌组织为观察组,同时选取82例患者手术切除的边缘正常组织(距离癌组织＞5 cm)为对照组。采用实时荧光定量PCR法检测所有组织样本miR-652-3P和TMED5 mRNA表达水平,采用Pearson法分析miR-652-3P与TMED5的相关性。分析miR-652-3P和TMED5与患者临床病理特征的关系,Kaplan-Meier分析miR-652-3P和TMED5表达情况与PLC患者生存情况的关系,采用Cox法分析影响PLC患者预后的因素。结果:与对照组组织相比,观察组组织TMED5 mRNA相对表达水平较高(P<0.05),miR-652-3P表达水平较低(P<0.05);PLC组织中miR-652-3P与TMED5呈负相关(P<0.05);miR-652-3P和TMED5与TNM分期、淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润相关(P<0.05),与患者年龄、性别、肿瘤大小及分化程度无关(P>0.05);Kaplan-Meier法显示miR-652-3P高表达者平均生存时间显著长于miR-652-3P低表达者,TMED5低表达者平均生存时间显著长于TMED5高表达者;多因素分析表明,淋巴结有转移、miR-652-3P低表达和TMED5高表达是影响PLC患者不良预后的独立危险因素(P<0.05)。结论:miR-652-3P在PLC组织中表达显著下降,TMED5在PLC组织中表达显著上升,二者水平与淋巴结转移、TNM分期、淋巴血管间隙浸润显著相关,可能是PLC患者预后评估有价值的生物指标。
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目的:探讨扶正固本方对原发性肝癌经肝动脉化疗栓塞术后患者无进展生存期和生存质量的影响。方法:将2019年1月至2020年3月收治的90例原发性肝癌患者随机分成对照组和观察组,2组患者均采用肝动脉化疗栓塞术治疗,对照组患者术后给予抑酸、保肝、吸氧等对症处理,观察组患者术后联合中药扶正固本方口服治疗,均治疗8周。观察2组患者治疗前后中医证候积分、血清癌抗原19-9(CA19-9)、甲胎蛋白(AFP)水平、无进展生存期(PFS)、半年生存率和生存质量改善状况,比较2组患者临床疗效和Ⅲ度及以上的毒副反应情况。结果:治疗后,2组患者肝脏肿块、胁肋疼痛、脘腹胀满、形体消瘦、恶心呕吐、神疲无力证侯积分及血清CA19-9、AFP水平均明显降低(P＜0.05),且观察组患者上述指标降低程度更加明显(P＜0.05);观察组患者治疗后PFS、半年生存率、卡氏功能状态评分(KPS)疗效及临床总有效率均明显高于对照组(P＜0.05);观察组患者Ⅲ度及以上毒副反应发生率(11.1%)明显低于对照组(40.0%)(P＜0.05)。结论:扶正固本方联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌,能够延长患者无进展生存期,抑制血清肿瘤标志物表达,提高患者半年生存率和生存质量,且无明显的药物毒副反应。
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目的:研究解毒凉血方含药血清对TNFα联合ActD诱导肝衰竭肝细胞凋亡的抑制作用及机制。方法:采用人正常肝细胞Chang liver及肿瘤细胞HepG2筛选解毒凉血方含药血清的有效比例。干预组采用有效比例的解毒凉血方含药血清预刺激24 h,然后采用TNFα联合ActD刺激Chang liver模拟急性肝衰竭肝细胞凋亡,流式细胞术检测各组细胞的凋亡率,免疫荧光实验检测凋亡肝细胞TBFβ1的表达及分布,免疫印迹法检测TGFβ1/Smad信号通路中TGFβ1、p-TβR Ⅱ、Smad7及p-Smad2/3的表达水平。结果:15%(体积比)解毒凉血方含药血清对TNFα联合ActD诱导的肝细胞凋亡具有抑制作用,15%解毒凉血方含药血清组细胞凋亡率显著低于模型组及空白血清组(P＜0.01);与模型组及空白血清组比较,15%解毒凉血方含药血清预处理组胞质中TGFβ1、p-TβR Ⅱ以及Smad2/3磷酸化(p-Smad2/3)均低水平表达,而Smad7表达水平较高(均P＜0.05)。结论:解毒凉血健脾方含药血清对TNFα联合ActD刺激诱导的急性肝衰竭肝细胞凋亡具有抑制作用,其机制可能与调节TGFβ1/Smad信号通路有关。
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目的:分析氧化苦参碱(OMT)对肝癌大鼠肝损伤的改善作用,并探讨Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keap1)/抗氧化反应元件(ARE)通路在该过程中发挥的作用。方法:大鼠随机分为空白组、模型组、OMT组、Brusatol组、OMT+Bru组。除空白组外所有大鼠腹腔注射二乙基亚硝胺50 mg/kg建立肝癌大鼠模型。各组用不同方法干预20 d。干预结束,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、总胆汁酸(TBA)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;HE染色观察肝组织病理学变化;TUNEL染色检测大鼠肝癌细胞凋亡情况;Western Blot法检测肝组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、Keap1、ARE蛋白相对表达水平。结果:与模型组比较,OMT组、OMT+Bru组大鼠ALT、AST、TBil、TBA、IL-1β、TNF-α水平降低,Brusatol组大鼠血清ALT、AST、TBil、TBA、IL-1β、TNF-α水平升高,且OMT组血清ALT、AST、TBil、TBA、IL-1β、TNF-α水平低于OMT+Bru组(P<0.05)。HE染色结果显示:空白组肝细胞形态正常,排列整齐。模型组肝细胞排列紊乱,明显肿胀,大量炎细胞浸润。OMT组肝细胞损伤程度明显改善。Brusatol组肝细胞肿胀、坏死、排列紊乱,炎细胞浸润。OMT+Bru组肝细胞损伤有所改善。与模型组比较,OMT组、OMT+Bru组肝癌细胞凋亡率、Nrf2、ARE蛋白相对表达水平升高,Keap1蛋白相对表达水平降低,Brusatol组肝癌细胞凋亡率、Nrf2、ARE蛋白相对表达水平降低,Keap1蛋白相对表达水平升高(P<0.05);OMT组肝癌细胞凋亡率,Nrf2、ARE蛋白相对表达水平高于OMT+Bru组,Keap1蛋白相对表达水平低于OMT+Bru组(P<0.05)。结论:OMT对大鼠肝癌具有抑制作用,能够改善肝损伤,可能是通过激活Keap1/ARE通路实现的。
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目的:探究金茵利胆胶囊对肝内胆汁淤积的治疗作用,以及对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)/核因子-κB(NF-κB)通路的影响。方法:将40只SD大鼠随机分为正常组、模型组、金茵利胆胶囊组、阳性药组,每组10只,模型组、金茵利胆胶囊(0.54 g/kg)组、阳性药(0.1 g/kg熊去氧胆酸)组大鼠采用ANIT灌胃复制肝内胆汁淤积大鼠模型,金茵利胆胶囊组大鼠给予0.54 g/kg金茵利胆胶囊灌胃,阳性药组大鼠给予0.1 g/kg熊去氧胆酸灌胃,7 d后采集标本进行指标检测。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测总胆红素(TBil)、总胆汁酸(TBA)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平;苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理学变化;蛋白质免疫印迹技术(Western Blot)检测肝组织中PPARγ、NF-κB p65亚基、胆酸代谢相关蛋白胆盐出口泵(Bsep)、牛磺胆酸钠协同转运蛋白(Ntcp)和多药耐药相关蛋白2(Mrp2)的表达;ELISA检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的水平。结果:与正常组比较,模型组大鼠肝组织可见大量炎性细胞浸润和肝细胞坏死,血清TBil、TBA、AST、ALT、TNF-α和IL-1β水平均明显升高,肝组织PPARγ、Bsep、Ntcp和Mrp2蛋白表达显著降低,NF-κB p65蛋白表达显著升高(均P＜0.05);与模型组比较,金茵利胆胶囊组和阳性药组大鼠肝组织中炎性细胞浸润减少,肝细胞形态基本正常,血清TBil、TBA、AST、ALT、TNF-α和IL-1β水平明显降低,肝组织PPARγ、Bsep、Ntcp和Mrp2蛋白表达显著升高,NF-κB p65蛋白表达显著降低(均P＜0.05)。结论:金茵利胆胶囊可通过调控PPARγ/NF-κB通路,减轻肝内胆汁淤积大鼠肝组织炎症反应,改善肝损伤情况。
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目的:总结近年肝癌辨证论治的现状,简要分析其常用中药的作用靶点,为临床肝癌的辨证论治及有效药物的进一步研发提供思路借鉴。方法:以主题词“肝癌”并含“临床”检索近10年中国知网下“中医学”、“中药学”和“中西医结合”数据库中中医药治疗肝癌的文献,对肝癌的证型分布、治则治法、治疗方剂及中药进行统计分析;利用网络药理学方法,预测治疗肝癌常用的4味中药单独、两两组合或4药组合的作用靶点。结果:入选文献66篇,其中常见证型有肝郁脾虚证、气滞血瘀证、湿热瘀毒证、肝肾阴虚证、痰湿血瘀证等;治则治法有活血化瘀法、健脾益气法、疏肝健脾法、清热解毒法和解毒散结法等;常用方剂有柴胡疏肝散、四君子汤、茵陈蒿汤、小柴胡汤和逍遥散等;常用中药有茯苓、白术、甘草、柴胡、黄芪、白芍等。其中柴胡、甘草、黄芪、茯苓用于肝癌治疗的预测靶点分别为97个、71个、47个和41个,4药中两药组合的共同靶点17~53个不等,4药的共同预测靶点为13个,包含转录因子、相关受体、细胞因子等等,各自之间存在复杂的相互作用网络。结论:肝癌的中医临床治疗应明确证型诊断,在此基础上选择对应的治则治法、方剂和中药,一些基于辨证论治选择的常用中药,在机体微观指标上也有其物质基础。
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目的:分析实时组织弹性成像(RTE)、瞬时弹性成像(TE)和剪切波弹性成像(SWE)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的肝硬度值,探讨其在不同肝纤维化NAFLD患者的临床诊断价值。方法:收集2020年8月至2021年3月NAFLD患者80例,根据Metavir评分标准分为F0~1脂肪肝组30例、F2~3肝纤维化组30例和F4肝硬化组20例,采用RTE、TE和SWE技术分析NAFLD患者肝硬度及其与肝纤维化的相关性,采用工作特征性曲线(ROC)比较不同超声弹性成像技术对NAFLD肝纤维化的诊断价值。结果:随着肝纤维化程度升高,RTE、TE和SWE检测的肝硬度值增高;RTE、TE和SWE检测肝硬度值与肝纤维化程度呈正相关[r=0.426(0.215~0.587)、r=0.698(0.554~0.801)、r=0.725(0.549~0.864),均P<0.05];RTE、TE和SWE诊断NAFLD患肝纤维化(F2~3组)与肝硬化(F4组)的曲线下面积(AUC)分别为0.758/0.798、0.832/0.908、0.875/0.930,敏感度分别为80.3%/83.9%、88.5%/92.0%、90.9%/96.0%,特异度分别为63.2%/65.6%、70.9%/76.6%、77.1%/78.5%,其中TE和SWE诊断价值优于RTE。结论:TE和SWE诊断NAFLD患者肝纤维化诊断价值相当,但明显优于RTE。
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目的:探讨CT对肝硬化患者食管静脉曲张(EV)诊断和严重程度评估的应用价值。方法:回顾性选择本院收治的慢性乙型病毒性肝炎肝硬化患者138例,以胃镜诊断为标准,评价CT对EV的诊断价值,分析EV的CT分级和胃镜分级的一致性。通过CT测量食管静脉直径、门静脉直径、脾静脉直径、肝脏体积、脾脏体积和肝脏体积/脾脏体积,分析上述指标对EV的诊断价值及与EV分级的相关性。结果:CT对EV的诊断灵敏度为96.4%,特异度为82.1%,阳性预测值为95.5%,阴性预测值为85.2%,准确度为93.5%。EV的CT分级和胃镜分级具有较强的一致性(Kappa值=0.638,P<0.001)。不同EV分级患者的CT定量指标差异具有统计学意义(P<0.05),随着EV分级增加,食管静脉直径、门静脉直径、脾静脉直径和脾脏体积有逐渐升高的趋势,而肝脏体积和肝脏体积/脾脏体积有逐渐降低的趋势。食管静脉直径、门静脉直径、脾静脉直径、肝脏体积、脾脏体积和肝脏体积/脾脏体积均对EV有较好的诊断价值(曲线下面积分别为0.915、0.771、0.884、0.748、0.870、0.866,均P<0.001)。当上述指标各取值3.015 mm、14.010 mm、8.600 mm、3 103.955 cm3、905.660 cm3、2.820时,敏感度分别为100.0%、92.9%、96.4%、64.3%、89.3%、92.9%,特异度分别为73.6%、53.6%、74.5%、80.9%、79.1%、67.3%。EV分级与食管静脉直径、门静脉直径、脾静脉直径、脾脏体积呈正相关(r分别为0.794,0.566,0.744,0.719,均P<0.001),与肝脏体积、肝脏体积/脾脏体积呈负相关(r分别为-0.528,-0.770,均P<0.001)。结论:CT成像可用于肝硬化患者EV诊断和严重程度评估,可作为胃镜的替代检查手段。
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